背景

血压的已知遗传结构现在包括>30个基因，罕见变异导致单基因形式的高血压或低血压，并且>1477个常见单核苷酸多态性 (SNPs)与血压表型相关。单基因血压综合征主要涉及肾素血管紧张素醛固酮系统和肾上腺糖皮质激素通路，一小部分由交感和副交感神经系统的神经内分泌肿瘤引起。在全基因组关联研究 (GWAS)中鉴定为与血压表型相关的SNP仅解释了约27%的30%-50%血压估计遗传力，且每个SNP对血压表型的影响都很小。来自GWAS的少数SNPs被定位到已知的引起单基因血压综合征的基因上。例如，映射到编码尿路调节蛋白基因的GWAS信号已显示通过影响钠稳态影响血压，另一个GWAS信号的影响由内皮素介导。然而，大多数血压相关SNP表现出多效性关联。解开这些关联可能有助于我们理解潜在的生物通路。

简介

2020年11月20日，来自英国格拉斯哥大学心血管和医学科学研究所心血管研究中心Sandosh Padmanabhan和Anna F . Dominiczak在Nat Rev Cardiol  (IF:20.26)杂志上发表的名为Genomics of hypertension: the road  to precision medicine的综述[1]。在本综述中，我们评估了血压基因组学的当前知识，探讨了在孟德尔随机分配研究中确定的高血压的因果通路，并强调了药物再利用和药物基因组学在高血压治疗中的潜力与机遇。

研究要点

1、血压的遗传结构包括约30个基因，其中罕见变异基因参与血压调节障碍，常见与血压相关的单核苷酸多态性 (SNPs)>1477个。

 2、单基因形式的血压疾病涉及种系和体细胞变体，后者主要见于与高血压相关的肿瘤患者。在全基因组关联研究 (GWAS)中鉴定为与血压相关的大多数SNPs是多效性的，并且被定位到基因组的非编码区，这使得功能定位具有挑战性。

3、尽管将GWAS信号转化为因果机制和临床应用的过程很慢，但孟德尔随机分配研究正在极大地改善我们对血压和其他特征之间已知流行病学相关性的理解。

4、药物基因相互作用的药物基因组学研究可能为GWAS信号的早期临床翻译提供一条通路，目前正在进行两项涉及血压GWAS SNPs的临床试验。

主要结果

单基因综合征

单基因血压综合征是由致病遗传变异体和其他临床或实验室特征来区分的独特疾病。单基因血压综合征的分子和临床细节已在之前进行过综述。图1和表1显示了参与单基因高血压相关通路和基因的详情。与单基因血压综合征相关的遗传变异基因往往对血压有很大影响 (约20-50 mmHg与正常值的变化)，尽管对高血压的公共卫生负担没有实质性贡献，但对这些变异体的识别有助于我们理解血压调节的关键通路。一个有趣的理论表明，杂合子优势是高血压罕见遗传变异的基础，该理论来自以下观察结果：在弗雷明汉心脏病研究的参与者中，与血压降低相关的KCNJ1、SLC12A1和SLC12A3致病等位基因降低了高血压风险。然而，这一发现需要在未来的研究中进一步验证。

图1. 高血压调节

高血压的遗传结构

遗传结构的性状包括所有遗传因素及其在给定表型表达中涉及的特征，包括影响表型的变异体数量、其影响程度、变异体的群体频率及其相互作用和与环境的相互作用。了解遗传结构对于描述疾病因果关系及其潜在的生物学机制至关重要，因此对疾病筛查和诊断以及新疗法的开发具有转化意义。图2描述了当前关于血压的遗传结构的知识，包括31个携带用于高血压和低血压的单基因综合征的罕见因果遗传变体的基因和>1477个与来自GWAS的血压性状相关的常见SNPs。常见遗传变异体相对于罕见遗传变异体的优势反映了高血压的迟发性，这使得高血压对纯化选择的敏感性降低。

图2. 血压调节与高血压的遗传结构

基因多效性和因果关系

PheWAS与GWAS相似，不同之处在于，在PheWAS中，分析每种遗传变异与多种表型的关联，而GWAS通常一次只关注一种表型。PheWAS允许识别多效性SNPs和重叠性状，以识别可能有助于确定后续研究中检测的已识别信号优先顺序的共享途径。我们使用5×10^–5的P值阈值，通过询问GWAS Catalog和PhenoScanner获得1477个GWAS血压SNPs，提取了所有表型关联，并将结果汇总于图3，证明了血压相关GWAS SNPs的普遍多效性。在>1400个与血压相关的SNPs中，只有少数是非多效性的，已知含有单基因血压综合征变体的基因中只有6个SNPs。多效性信号数量最多的是人体测量特征，包括身高、BMI以及肥胖和内脏脂肪测量值。接下来是血液学特征，包括红细胞、白细胞和血小板测量。尽管与高血压相关的卒中风险较高，但仅有4个与血压相关的SNPs与卒中相关。共有79个与血压相关的SNP也与冠状动脉疾病相关，其中大多数与血脂特征重叠。这些多效性关联需要进一步研究，以确定这些关联是否表明与血压调节存在因果关系，或反映混杂或反向因果关系。

酒精摄入量。  与血压相关的总共18个SNPs显示与酒精摄入的多效性相关 (图3)。干预性临床试验显示，酒精摄入减少与血压水平降低之间存在强烈的剂量反应关系。在孟德尔随机分配研究中，使用两个指标变量 (ADH1B中的变量rs1229984和ALDH2中的变量rs671)探索了酒精摄入与血压水平之间的因果联系，如下所述。rs1229984 SNP在白人血统的个体中很常见，会提高乙醇脱氢酶1B的活性，从而使乙醇更快地氧化为乙醛。rs671变体在东亚人群中很常见，可抑制线粒体醛脱氢酶，从而抑制乙醛代谢。在56项流行病学研究 (共261991名欧洲裔受试者)中对rs1229984变体进行评估的一项大型孟德尔随机荟萃分析显示，基因型预测的酒精摄入量较低与低SBP相关。同样，中国Kadoorie生物库一项涉及161498名参与者，评估了rs1229984和rs671的研究显示，仅男性每周基因型预测的酒精摄入量每增加280g，SBP就会增加4.8 mmHg。这种性别差异可能是因为男性每次饮酒的次数可能比女性多。尽管流行病学和孟德尔随机分配结果均显示了一致的结果，但需要注意的是，ALDH2基因型与血压相关，与饮酒无关，这使得该变体不适合于孟德尔随机分配分析。

出生体重。  在GWAS与出生体重相关的65个SNPs中，有28个还与血压相关 (图3)。根据孟德尔随机分析，低出生体重与晚年患高血压的风险较高这一观察结果有两种可能的解释。增加母体血压的等位基因降低后代出生体重的间接母体效应，以及这些相同等位基因在遗传时导致后代高血压的直接胎儿效应。研究发现，与后代低出生体重相关的母体基因型与后代高血压无关，表明出生体重与血压之间的负相关是由遗传效应而非子宫内效应引起的。

图3. 表型相关性研究的多效性信号

结论及展望

高血压基因组学领域存在大量已识别的基因组信号，但缺乏可操作的结果。随着多效性、药物基因组学和功能研究的整合，这些遗传数据的随访和临床翻译看起来很有前景。已进入临床试验的尿调节蛋白相关和内皮素相关SNPs是加速进展的先兆，直接从遗传研究转化为高血压精准医学药物。使用多基因风险评分似乎很有吸引力，但这些评分的临床实用性需要在对照研究中得到验证，其广泛使用加剧健康差异的潜在伦理问题在未来研究中需要进一步评估。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41569-020-00466-4

参考文献

1.Padmanabhan Sandosh,Dominiczak Anna F,Genomics of hypertension: the road to precision medicine.[J] .Nat Rev Cardiol, 2020, undefined: undefined.